Cell Metab | 颠覆认知！线粒体并非利用乳酸，而是生产外排乳酸以防氧化应激

本账号精准医学与蛋白组学关注国内外蛋白组学、蛋白修饰组学应用领域的科研进展普及蛋白组学在生命科学及基础医学研究中的应用一起交流学习。如有侵权请联系后台删除。我国超3亿人受代谢疾病、心脑血管疾病等的困扰而这些疾病的核心病理都指向同一个关键靶点——线粒体功能紊乱与氧化应激损伤。乳酸曾被简单视为“代谢废物”的小分子已被证实作为能量底物和信号分子通过乳酰化修饰调控生物功能。然而关于“细胞内乳酸穿梭”假说即乳酸可以直接进入线粒体被氧化为细胞供能在业界仍备受争议。3月24日智利科学研究中心团队在国际代谢领域权威期刊Cell MetabolismIF29.0上发表了题为“Mitochondrial lactate venting limits oxidative stress”的最新研究成果。该研究颠覆了“线粒体利用乳酸”的传统认知首次证明哺乳动物线粒体并非利用乳酸供能而是主动生成并通过线粒体丙酮酸载体MPC将其排出以此形成快速“排放”通路调控线粒体基质氧化还原状态与活性氧ROS水平为缺氧应激、线粒体稳态维持提供全新机制解释。景杰生物为该研究提供了乳酰化修饰泛抗体。一、线粒体内存在动态乳酸池并驱动蛋白乳酰化修饰研究首先利用靶向线粒体的乳酸荧光探针在HEK293细胞、神经元等多种哺乳动物细胞的线粒体基质中直观检测到存在的动态乳酸池浓度范围在0.6-1.5 mM之间。令人惊讶的是当胞外葡萄糖或乳酸浓度变化时线粒体内的乳酸水平能在数秒内随之快速变化并与胞质乳酸水平同步波动这提示线粒体内膜对乳酸具有高度通透性。更重要的是研究发现乳酸处理能够诱导包括线粒体苹果酸脱氢酶、乳酸脱氢酶B和超氧化物歧化酶在内的多种线粒体蛋白发生乳酰化修饰这提示线粒体内的乳酸不仅是代谢中间物还具有调控蛋白质功能的信号作用。图 动态的线粒体乳酸池导致蛋白质乳酰化二、线粒体通过MPC运输乳酸但乳酸并非有效能量底物既然线粒体里有乳酸那乳酸是如何进入线粒体的研究发现线粒体摄取乳酸是一个可饱和的过程Km值为0.8 mM可引起基质酸化。通过系列药物筛选和CRISPR敲除实验研究意外发现经典的MCT乳酸转运蛋白抑制剂效果微弱而线粒体丙酮酸载体MPC的抑制剂UK5099却能显著阻断乳酸摄取。敲除MPC2亚基后乳酸摄取减少约50%。关键的颠覆性发现是尽管乳酸能进入线粒体但它并不能像丙酮酸那样驱动电子传递链ETC产生产基质碱化也就是说——乳酸无法为线粒体“供能”。这一结果直接动摇了“乳酸是线粒体燃料”的核心假设。图 线粒体乳酸转运的特征三、线粒体而非利用乳酸供能而是生成乳酸那线粒体内的乳酸从何而来研究团队在透化细胞和分离的线粒体中提供丙酮酸和能量底物时居然检测到乳酸的产生和释放。尤其重要的是当使用UK5099急性抑制MPC功能时会引发已赋能线粒体基质内乳酸的累积——这说明正常情况下线粒体一直在“制造”乳酸并不断往外“排”。此外轻度缺氧能够进一步增强线粒体的乳酸产出。这些证据共同指向一个结论哺乳动物线粒体是一个乳酸“生产者”其产量受基质能量状态和氧分压的调节。图线粒体乳酸通量调节氧化还原稳态线粒体是乳酸生产者其产生受能量状态和缺氧调控四、线粒体乳酸外排是抗氧化应激的核心线粒体为何要“浪费”能量和碳源来产生并外排乳酸研究发现在透性细胞中抑制MPC阻断乳酸外排时线粒体基质内H2O2的快速积累。而在此基础上再施加轻度缺氧进一步推高NADH水平H2O2会进一步加剧。而正常情况下轻度缺氧反而会刺激线粒体增加乳酸产出。这支持了一个模型当线粒体处于高能状态高NADH时通过乳酸脱氢酶将丙酮酸还原为乳酸消耗NADH生成NAD随后乳酸通过MPC排出。这一过程就像一个“泄压阀”为多余的还原力提供了快速出口从而防止电子在呼吸链上过度堆积进而减少活性氧的产生。图 线粒体乳酸通量调节氧化还原稳态综上所述这项研究系统推翻了我们对线粒体乳酸代谢的传统认知线粒体不是乳酸的“消费者”而是“生产者”和“排放者”。通过“乳酸泄放”通路线粒体能够快速调节自身氧化还原状态在缺氧、应激等条件下保护自身免受氧化损伤。这一发现不仅为糖尿病、神经退行性疾病、肿瘤等与代谢紊乱和氧化应激密切相关的疾病提供了新的机制解释也为开发靶向线粒体乳酸通路的治疗策略打开了新的大门。景杰生物作为新型酰化研究的领跑者在上万例样品中积累了丰富的新型酰化修饰研究经验和实验方案。可提供“从WB预筛选新型酰化修饰组学分析到运用丰富的酰化修饰位点特异性抗体进行功能验证再到后续的CUTTag分析”等全流程服务。景杰生物PTMab抗体产品具有高特异性、高亲和力、高批间一致性等优势其应用也多次见刊于Cell,Nature,Science等国际顶尖杂志。如果您想了解景杰生物研究产品和服务的更多信息可咨询景杰生物销售工程师、或拨打科服热线400-100-1145。参考文献Rauseo D,et al. 2026.Mitochondrial lactate venting limits oxidative stress.Cell Metab.